Fibrodysplasia ossificans прогрессивная – Fibrodysplasia ossificans progressiva

Fibrodysplasia ossificans прогрессивная – Fibrodysplasia ossificans progressiva

Прогрессирующая оссифицирующая фибродисплазия – Fibrodysplasia ossificans progressiva

Прогрессирующая оссифицирующая фибродисплазия, также известная как болезнь Мюнхмейера, является чрезвычайно редким заболеванием соединительной ткани. Это серьезное инвалидизирующее заболевание, которое невозможно вылечить или вылечить. Это единственное известное заболевание, при котором одна система органов превращается в другую.

Прогрессирующая оссифицирующая фибродисплазия вызвана мутацией в гене ACVR1. Мутация влияет на механизм восстановления организма, вызывая жесткость фиброзной ткани, включая мышцы, сухожилия и связки, либо спонтанно, либо после травмы в результате травмы. Во многих случаях незначительные травмы могут привести к необратимому сращению суставов, поскольку новая кость формируется и заменяет поврежденную мышечную ткань. Это новое костное образование (известное как «гетеротопическая оссификация») в конечном итоге формирует вторичный скелет и постепенно снижает способность пациента двигаться. Кость, полученная в результате этого процесса, идентична «нормальной» кости, только в неправильных местах. Косвенные данные свидетельствуют о том, что болезнь может вызывать дегенерацию суставов независимо от характерного роста костей.

Было показано, что хирургическое удаление лишней кости заставляет организм «восстанавливать» пораженный участок дополнительной костью. Хотя скорость роста костей может варьироваться от пациента к пациенту, состояние в конечном итоге приводит к тому, что пораженные люди становятся неподвижными, поскольку новая кость заменяет мышцы и соединяется со скелетом.

Во время обострения некоторые пациенты пытались расположить свое тело так, как они предпочли бы остаться навсегда, чтобы улучшить качество своей жизни.

СОДЕРЖАНИЕ

    1 Признаки и симптомы 2 причины 3 Генетика 4 Диагностика 5 Обработка 6 Эпидемиология 7 История 8 Исследования 9 См. Также 10 источников 11 Для получения дополнительной информации

Признаки и симптомы

По неизвестным причинам у детей, рожденных с ФОП, часто деформируются большие пальцы ног, иногда нет сустава или, в других случаях, только заметное утолщение на маленьком суставе. Первое «обострение», которое приводит к ФОП костей, обычно происходит в возрасте до 10 лет. Рост костей обычно идет сверху вниз, как и костей плода. У ребенка с ФОП обычно появляются дополнительные кости, начиная с шеи, затем в плечах, руках, области груди и, наконец, в ступнях.

В частности, окостенение обычно сначала происходит в дорсальной, осевой, краниальной и проксимальной частях тела. Позже болезнь прогрессирует в вентральном, альвеолярном, каудальном и дистальном направлениях. Однако это не обязательно происходит в таком порядке из-за обострений, вызванных травмой. Часто шишки, характерные для обострений, появляются внезапно.

Рост костей, происходящий во время обострения, может привести к потере подвижности пораженных суставов, в том числе, если поражена челюсть / нижняя челюсть, невозможности полностью открыть рот, ограничению речи и приема пищи. В особых случаях обострения этого заболевания в суставах стопы и голеностопного сустава возможность постановки стопы на землю может быть ограничена. Рост костей также может привести к неподвижности бедра или колена, что влияет на способность человека ходить. Образование дополнительной кости вокруг груди ограничивает расширение легких и диафрагмы, вызывая респираторные осложнения.

Поскольку это заболевание встречается очень редко, его можно спутать с раком или фиброзом. Это заставляет врачей назначать биопсию, которая может увеличить рост костей при ФОП. Наличие деформированных пальцев или больших пальцев у людей, рожденных с ФОП, помогает отличить болезнь от других проблем со скелетом.

При правильном лечении средний возраст выживания составляет 40 лет. Однако преждевременный диагноз, травмы и инфекции могут сократить продолжительность жизни.

Причины

ФОП вызывается аутосомно-доминантным аллелем на хромосоме 2q23-24. Этот аллель характеризуется переменной экспрессией, а полное проникновение. Большинство случаев вызваны спонтанной мутацией гамет; Большинство людей с FOP не могут или не хотят иметь детей. Аналогичное, но менее катастрофическое расстройство представляет собой волокнистую дисплазию из-за постсиготической мутации.

Мутация в гене ACVR1 несет ответственность (также известна как аксиназная киназа 2 (ALK2)). ACVR1 кодирует рецептор Activin Activin Type 1, рецептор мутации BMP 1. Разверсывает 206 кодон из аргинина до гистидина в белке ACVR1. Эта замена вызывает неправильную активацию ACVR1, которая приводит к преобразованию соединительной и мышечной ткани в вторичный скелет. Это означает, что эндотелиальные клетки превращаются в мезенхимальные стволовые клетки, а затем в кости.

Генетика

ФОП – это заболевание, унаследованное в аутосомальном доминирующем порядке. Таким образом, ребенок, пострадавший от гетерозиготного родителя и родителем, не затронутым заболеванием, не имеет 50% вероятность того, что затронуты заболеванием. Два человека, пострадавшие от болезней могут дать здоровых детей. В результате мутации гена два человека не влияют на заболевание, могут потратить их потомство, затронутое заболеванием. Доминант гомозиготной формы тяжелее, чем гетерозиготная форма.

Белок, который вызывает Боннит, обычно деактивируется ингибирующим белком после производства плода кости в Утеро, но у пациентов с белком FOP он все еще работает. Неправильное образование костей у пациентов с FOP происходит, когда поврежденные комбинированные ткани или мышечные клетки в местах травмы или роста явного фермента, используемого для восстановления кости во время апоптоза (саморегулируемая смерть клеток), в результате чего в результате лимфоцитов содержатся избыток морфогенетического костного белка 4 (BMP4). ) доставляется во время реакции иммунной системы. Полученную кость возникает независимо от обычного скелета, создавая индивидуальные, отдельные элементы скелета. Однако эти элементы могут быть составлены с нормальной костной тканью. Сохраняется расстройство, язык и внешние мышцы, а также сердце и гладкие мышцы. Поскольку неправильный фермент остается нерешенным в иммунном ответе, тело все еще обеспечивает неверный BMP4, содержащий лимфоциты. BMP4 – это продукт, который способствует развитию нормального скелета эмбриона.

Ген ACVR1 кодирует рецептор для морфогенного белка (BMP); Этот ген мутирован в FOP. Он отвечает за рост и развитие костей и мышц. Типичная мутация R202H означает, что ингибитор FKBP1A меньше, чем петля активации GS. В конечном итоге ACVR1 не является эффективно отключена и гипертрофия кости и хряща и рост пруда. Мутации ATTYPE, охватывающие другие остатки, работают аналогично. В некоторых случаях рецептор может сигнализировать о своем активности без привязки к лиганду, активирующей его.

Большинство случаев FOP были результатом новой мутации гена: у этих людей не было истории этого конкретного заболевания в их семье. В некоторых случаях человек унаследовал мутацию после одного больного родителя.

Диагностика

Сосредоточенность может быть клинически измеряется повышенным уровнем щелочной фосфатазы и щелочной фосфатазой кости. Другим характерным симптомом ФОП является короткий палец к искаженной искаженной части первых костей домохозяйства и отсутствия или неверного первого мяча и / или межпального пруда.

Нет лекарств или одобренного лечения ФОП. Попытка хирургического удаления кости у пациента с ФОП может вызвать быстрое увеличение новой кости. Во время анестезии люди с FOP могут испытывать трудности с интубацией, ограничительными заболеваниями легких и изменениями в заголовке. Избегайте мероприятий, которые увеличивают риск падения или повреждения мягких тканей, потому что даже небольшая травма может вызвать гетеротопическое образование костей.

Эпидемиология

В 2017 году во всем мире было подтверждено около 800 случаев ФОП, что делает FOP одним из самых редких известных заболеваний. По оценкам, заболеваемость ФОП составляет 0,5 случая на миллион человек и распространяется на все этнические группы.

История

Медицинские отчеты о людях, пораженных ФОП, относятся к 17 веку. Первоначально ФОП назывался прогрессирующим оссифицирующим миозитом и, как полагали, был вызван воспалением мышц (миозитом), которое привело к образованию кости. Болезнь была переименована Виктором А. МакКьюзиком в 1970 году после открытия, что мягкие ткани, помимо мышц (например, связки), также страдают от этого болезненного процесса.

Самый известный случай ФОП – случай Гарри Истлейка (1933-1973). Его состояние начало развиваться в возрасте десяти лет, и когда он умер от пневмонии в ноябре 1973 года, за шесть дней до своего 40-летия, его тело полностью окостенело, и он мог только шевелить ртом. Истлак никогда в жизни не встречал никого с ФОП.

Истлак пожертвовал свое тело науке, и его скелет сейчас находится в музее Мюттера в Филадельфии и оказался бесценным ресурсом в исследованиях ФОП. Другая пациентка с ФОП, Кэрол Орзель (20 апреля 1959 – февраль 2018), также пожертвовала свое тело музею, и ее скелет был выставлен там вместе со скелетом Истлэка в феврале 2019 года.

Исследовать

Клинические испытания изотретиноина, этидроната с пероральными глюкокортикостероидами и пергексилина малеата не показали эффективности, хотя вариабельность течения заболевания и низкая частота встречаемости вызывают опасения.

Несколько фармацевтических компаний по лечению редких заболеваний в настоящее время находятся на разных этапах исследований различных терапевтических подходов к ФОП.

В августе 2015 года La Jolla Pharmaceuticals получила статус орфанного лекарства от Управления по разработке орфанных продуктов Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для двух новых соединений для FOP. Эти соединения представляют собой низкомолекулярные ингибиторы протеинкиназы, разработанные для селективного блокирования ACVR1 (ALK2).

В августе 2015 года компания Clementia Pharmaceuticals также начала набор детей (в возрасте от 6 лет и старше) для участия в клинических испытаниях фазы II по изучению паловаротена для лечения ФОП. Доклинические исследования показали, что паловаротен, агонист гамма-рецепторов ретиноевой кислоты, блокирует аномальное образование костей в моделях на животных, подавляя вторичные системы мессенджеров в пути BMP. Clementia имеет лицензию на паловаротин от компании Roche Pharmaceuticals, которая ранее провела оценку этого соединения у более чем 800 человек, включая здоровых добровольцев и пациентов с хронической обструктивной болезнью легких. Паловаротен получил обозначение Fast Track от FDA и обозначение орфанного препарата для лечения FOP как FDA, так и Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA).

В сентябре 2015 года Regeneron объявила о новом понимании механизма заболевания активацией активином A ACVR1. В 2016 году компания начала исследование фазы 1 своего антиактивинового антитела REGN 2477 на здоровых добровольцах; Исследование фазы 2 у пациентов с ФОП было проведено в 2017 году.

Другой потенциальный терапевтический подход – это аллель-специфическая интерференция РНК, цель которой – разложить мутантную мРНК при сохранении правильной экспрессии гена ACVR1.

Дальнейшие исследования механизмов образования гетеротопической кости при ФОП могут помочь в разработке методов лечения других заболеваний, связанных с формированием дополнительной костной ткани.

Фибро / адипогенные предшественники (FAP) могут быть патогенным типом клеток, ответственных за активин А-зависимое формирование эктопической кости как в мышцах, так и в сухожилиях мышей, несущих мутацию FOP ACVR1 (R206H).

В 2019 году проводятся клинические испытания нескольких потенциальных методов лечения.

IX Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум – 2017

ФИБРОДИСПЛАЗИЯ ОССИФИЦИРУЮЩАЯ ПРОГРЕССИРУЮЩАЯ

    Авторы Рабочие файлы Сертификаты

Прогрессирующая оссифицирующая фибродисплазия (ПОФ) (от лат. Фибро – волокно, несущие, нарушение, плазс – структура, строительство и ОС, Оссис – кость, фадио – к, Оснит) представляет собой редкое унаследованное заболевание автосомно доминирующим, характеризующимся прогрессивной гетеротопной границей мягких тканей скелета (соединительные слои В мышцах, фассуарах, анонурозах, сухожилиях толщины) и связаны со многими врожденными аномалия скелета. Он характеризуется постоянно прогрессирующим пробегом, ведущим к расстройствам опорно-двигательного аппарата, глубокой инвалидности и смерти, обычно в детстве или молодежи. В подложке прогрессирующего метентного фибродизпления (POF) происходят воспалительные процессы, возникающие в сухожилиях, фассуарах, связках, мышцах и мягких тканях, которые в результате прогрессирования заболевания рассчитаны и окаменелищность. В связи с тем, что можно сказать, что кости растут в местах, где следует наблюдать противовоспалительные процессы, это заболевание было названо во втором скелетном заболевании.

Исторический фон

Первое упоминание об этой болезни происходит от 1648 года, когда Патин описал «Гросский» пациента. Эта болезнь подробно описана немецким доктором E. Münchmeyer в 1869 году, POF является редкой патологией: 1 дело на 2 миллиона человек. Никаких предрасположений, связанных с гендерным, расой или этническим происхождением. Заболевание начинается в первом десятилетии жизни, являясь только патрулом ребенка. Чаще всего дети имеют от 3 до 4 лет, есть случаи случаев до завершения 3 месяцев.

Этиология и патогенез

POF – это наследственная болезнь, связанная с геном, ответственным за перепроизводство морфогенетического белка BMP4 (морфогенический белок 4). Ген BMP4 связан с фактором роста преобразования (TGF), который участвует в развитии всех органов и тканей. Как правило, сигнал гена TGFB увеличивает экспрессию гена ENPP1, который способствует повышению добычи неорганического пирофосфата, ингибирующего минерализации и процессы кальция. Мутации в Genie ENPP1 ингибируют производство неорганического пирофосфата, что вызывает неверные границы тканей.

Клиническая картина

Дети после рождения выглядят нормально, за исключением врожденного скелетных дефектов. Микро – и клинитактил (клиновые искажения) пальцев рук и ног являются общими, особенно клинондактилами и кривой настроек больших пальцев. В первом или втором десятилетии жизни на шее, спине и плечах появляются болезненные инфильтраты и волокнистые узелки. Болезненные инфильтраты в мягких тканях происходят в виде подкожных масс живота, изначально до 1 см. Они расположены в хрупких мышцах, плечах плеча и таза или шеи. Появление заражения сопровождается небольшим увеличением температуры и покраснения кожи над ними. Формирование инфильтрации оспаривается синяками, травмами, иногда довольно легкими, а также хирургическими процедурами, внутримышечными инъекциями.

Затем милые инфильтраты в гетеротопном костном процессе. В центре синяков и синяков часто образуются костные ткани. Одиночные скелетные мышцы длится до 16 лет, включая пациентов в «окамененных людях». Созданы постоянные дробления, мышечные места, ограничения движущихся позвоночника, развитие кругов шеи. Искажение и фиксированное положение груди и позвоночника приводят к развитию частых ограничительных заболеваний легких. Появление пациента характерно: прогулка жесткая, голова слегка наклона, глава поселения, мышцы шеи выглядят как напряженные. Движение твердо ограничено во всех частях позвоночника. В развитии скелета есть аномалии. Курс заболевания волнистый, интервалы между обострениями могут быть довольно длинными. Фокусы POF являются спорадическими и непредсказуемыми. Прогрессивный курс заболевания приводит к серьезным функциональным расстройствам опорно-двигательного аппарата, глубокой инвалидности пациентов и преждевременной смерти, чаще всего в молодом возрасте.

Наблюдение

Больной З., 23 года. Мужчина-инвалид из группы I. Окончил 12-й класс средней школы и 3-й курс техникума. Наследственность не нарушена. Мать была русская, отец – Мордвин. Родители и младший брат были здоровы. Других детей в семье нет. Родился здоровый мальчик, но в первые месяцы жизни у него не было бровей. В возрасте от 6 месяцев до 1 года экссудативный диатез появился после нескольких прививок. В раннем детстве болел краснухой и ветряной оспой. Была диагностирована анемия. Гемоглобин быстро нормализовался после лечения цианокобаламином. В 4 года у него дважды опухал лоб, что считалось следствием укуса комара или пчелы. В 6,5 лет без видимых причин появилась отек голени. Температура оставалась нормальной. Позже было замечено ограничение подвижности в голеностопном суставе. Рентгенологическое исследование показало экзостоз. В этот период, как и на всем протяжении болезни, КПД не увеличивался. Была проведена операция по удалению экзостоза. После снятия гипса контрактура сохранилась, а через 21 день после операции в мягких тканях бедра и голени обнаружены отложения кальция. При гистологическом исследовании биоптата из послеоперационного рубца диагностирован оссифицирующий миозит. В дальнейшем пациенту неоднократно оперировали иссечение окостеневших мышц голени, что привело лишь к углублению гетеротопической оссификации. Возникли постоянные сгибательные контрактуры, которые затрудняли передвижение пациента. Ахиллово сухожилие было дважды рассечено, что дало кратковременный эффект. Деформация стопы возникла в положении чрезмерного разгибания. В 1992 году я упал с качелей на спину. Через 2 месяца появилась опухоль шеи, а после ее исчезновения возникло напряжение в шейном отделе позвоночника. В 1992 году на спине появились многочисленные комковатые образования размером 15х25 см, древесной консистенции. В 2003 году после травмы (падение на улице) появилась опухоль бедра с гиперемией кожи и повышением местной температуры. Эта опухоль длилась не менее 1,5 месяцев. При этом отечность наблюдалась и в области грудино-ключичной мышцы. На вечеринке. Общее состояние средней тяжести. Это приходит только с помощью других. Нарушение осанки. Голова наклонена влево и поднесена к туловищу. Он не мог встать на всю ногу и ходил на цыпочках. Укорочены большие пальцы ног. Обнаружены многочисленные экзостозы, самые крупные в области локтевых суставов. На месте послеоперационного рубца на правой голени компактная шишка размером 1,5 х 8 см. На левой большеберцовой кости был определен плотный трансплантат размером 4х10 см. Выраженная деформация грудной клетки, преимущественно в области надплечья, со значительным ограничением подвижности плечевых суставов и приведения рук к телу. В правом плечевом суставе практически нет пассивных или активных движений.

Значительное ограничение подвижности в локтях и левом запястье, а также в бедрах и коленях. Сгибательные контрактуры коленных, плечевых и локтевых суставов. Большие остеомы на спине, преимущественно в верхних отделах, безболезненные при пальпации, достигают длины 22 см и более. На ощупь мышцы спины подтягиваются. Явная деформация позвоночника, сколиоз грудного и поясничного отделов позвоночника, ограничение подвижности шейного отдела позвоночника в трех направлениях. При клиническом исследовании крови, мочи и подробных биохимических и иммунологических тестах отклонений не обнаружено. На рентгенограммах туловища и конечностей видно большое количество крупных окостенений различной формы и размеров, на рентгенограммах дистальных отделов стоп – микродактилия больших пальцев и их синкарпий, утолщение дистальных эпифизов и плюсневых костей. .

Диагноз

На основании двух клинических и радиологических критериев:

1) наличие гетеротопической окаренения мягких тканей;

2) Неправильное развитие макета кости, особенно большой палец.

Есть три радиологических этапа развития OMNET:

Этап и (инфильтрация) – заросший молодой дегенеративной ткани и вторичные дегенеративные изменения в мышцах. Эти изменения не обнаружены в радиологических фотографиях;

Этап II (волокнистая индукция) – рубцевание молодой ткани со вторичным исчезновением мышечной ткани. Радиологические картины видны «деликатные» тени, означающие тип костного мозга;

Шаг III (Остечности) – создавая костную ткань в областях, занимаемых мягкими тканями, которые явно проявляются в интенсивных тенях в рентгенологических фотографиях. Таким образом, рентгенологически устанавливают большие площади капота в мышцах, их рост с костями, позвоночником в виде бамбуковой палочки и анкилозных суставов.

Нет конкретного лабораторного диагноза. Обычно реакция острой фазы, прозрачного воспалительного реагирования или расстройств метаболизма кальция. Можно увеличить концентрацию щелочной фосфатазы, индекса кальциевого фосфорного фосфата в сыворотке, указывающих активацию метаболизма костной ткани. Другие параметры, включая белковые фракции и острые фазные белки, биохимические и иммунные испытания не отклоняются от нормальных. Симптомы метаболического ацидоза и анемии могут возникнуть.

Прогноз

Результатом заболевания безнадежно и неблагоприятны. Ожидаемая продолжительность жизни пациентов отличается. Частая причина смерти – это легкая инфекция на фоне гипнентилирования. В будущем есть надежда на создание препарата, который заблокирует генетический механизм, который вызывает рост дополнительных костей.

Факторы, влияющие на развитие фибродисплазии

Классификация фибродисплазии является очень редким расстройством, происходящим с частотой 1: 2000000. Было обнаружено, что географические, сексуальные, расовые и этнические факторы не влияют на развитие заболевания. Чаще всего мобы развиваются в результате спонтанных мутаций в генах. Дальнейшее развитие заболеваний влияет на экологические и генетические факторы. В испытаниях на близнецов было обнаружено, что фибродисплазия развивается различными способами под влиянием различных факторов окружающей среды.

PFT генетика и семейные исследования

Семья PFT – чрезвычайно редкое заболевание населения и имеет автосомальный характер, доминирующий с полным проникновением. Хотя большинство описанных случаев являются случайными случаями, семьи описаны в литературе, в которой родители и потомки страдают: братья, сестры, в том числе близнецы. Наблюдение j. m интересно. CONNORA et al. Кто описал семью, в которой POF был диагностирован в 3 поколения в 5 человек. В 1 поколении человек, касающийся заболевания, был человеком, у которого было 2 больных дочери и 2 больных внучки. Значительная фенотипическая волатильность в тяжестью заболевания в этой семье достойна внимания. Поэтому, в человеке, курс был бессимптомным до травмы, после чего произошла жесткость шеи, спины, конечностей и нижняя челюсть. Однако в возрасте 70 лет он переехал на трость, и в возрасте 72 лет он умер от сердечного приступа. На основании врожденного искажения большого пальца в ноге и рентгенологическом обследовании были обнаружены обобщенные спиной анкилозы, многочисленные районы мягких тканей, POF были диагностированы. Одна из его дочерей также не имела никаких признаков заболеваний до 22 лет, когда после удаления зуба на следующем протезе жесткость челюсти произошла. Ее сестра, 15 лет, заметила спонтанный набухание левой голени кости, а на основе биопсии волокна было диагностировано. Однако дальнейший ход заболевания (характерный болезненный отек и прогрессивное сокращение объема движений) говорил с POF. Смерть произошла в возрасте 28 лет из-за воспаления легких в состоянии полной неподвижности. У нее также было POF U 2 внука пациенту у старшей дочери.

Уход

В настоящее время нет доказанных, эффективных методов предотвращения или лечения поп. С открытием гена FOP стало возможным понять патогенез заболевания. Прямые манипуляции с геномом перспективны, но эти методы лечения в настоящее время находятся на стадии предварительных лабораторных исследований и не используются в клинической практике. Вероятность того, что данная патология может быть диагностирована у ребенка, составляет 95%, если одна или несколько фаланг большого пальца ноги загнуты внутрь. В некоторых случаях сустав пальца отсутствует. Чаще всего прогрессирующий миозит поражает мальчиков. Симптомом недуга в раннем младенчестве является болезненная пальпация мышц, они достаточно тугие и напряженные. Еще один симптом патологии – отек мягких тканей головы, который может возникнуть при незначительных ушибах или царапинах, укусах насекомых. Однако при ФОП отек не поддается медикаментозному лечению и не проходит до месяца. Также могут быть шишки до десяти сантиметров под кожей на спине, предплечьях или шее.

ФОП сначала поражает мышцы шеи, спины и головы, а затем распространяется на мышцы живота и бедер. Однако болезнь никогда не затрагивает ткань сердечной мышцы, диафрагму, язык или глазодвигательные мышцы. Заболевание часто путают с онкологией и попытками удалить возникший склероз, который не приводит к излечению, а провоцирует быстрый рост «ненужных» костей.

Ссылка на основную публикацию