Синдром Рея у детей – Статьи по педиатрии и неонатологии на портале

Синдром Рея у детей – Статьи по педиатрии и неонатологии на портале

Синдром Рея у детей

Reye и др. В 1963 г. описали симптомы острой невоспалительной энцефалопатии и жировой дегенерации внутренних органов. Признаков воспалительного заболевания мозга при наличии отека головного мозга, изменений жировой ткани печени и клинически значимого повышения трансаминаз в 3 или более раз или повышенных уровней аммония не наблюдалось.

Таблица 1 Определение.
1) острая невоспалительная энцефалопатия с комой.
2. 2. Нет данных о воспалительном заболевании головного мозга.
3. 3. Симптомы отека головного мозга.
4. 4. Жировая дегенерация печени.
5. SGOT, SGPT 3x или NH3

Симптоматический синдром Рея в принципе может развиться в любом возрасте. В анамнезе очень часто встречается неспецифическая вирусная инфекция, возможны рвота и судороги. Чаще всего пальпируется печень. На этом этапе заболевание может прекратиться, но симптомы, скорее всего, усилятся до прекомы или прекомы.

Таблица 2. Симптоматология.
1 Любой возраст (> 90% 20)
2. После неспецифической вирусной инфекции – 2
3. Рвота, судороги, печень.
4) отек мозга с предкомой и комой
5. Метаболизм: нарушение обмена глюкозы: BZ 1, BZ 1, лактаты 1 SGOT, SGPT, метаболический ацидоз NH31.

Простые метаболические параметры включают повышенное содержание трансаминаз, часто NH3; сахар в крови часто понижен, иногда повышен; имеется метаболический ацидоз (таблица 2).

Частота
Заболеваемость синдромом Рея в США среди детей в возрасте до 18 лет составляет 1: 100 000, в Соединенном Королевстве 1: 300 000. В первые годы паравирусные инфекции назывались первичным синдромом Рея, а токсические и метаболические заболевания – как вторичный синдром Рея. Со временем они научились распознавать врожденные нарушения обмена веществ, которые развивались по той же схеме, что и синдром Рея, что привело к использованию термина «синдром Рея».

Патология
Печень увеличена, желтая при вскрытии. Как при вскрытии, так и при биопсии жир можно обнаружить под микроскопом. При электронно-микроскопическом исследовании митохондрии увеличены; при тяжелом течении болезни разрушаются не только кристы, но и наружные оболочки. Пероксисомы компенсирующе увеличены, а накопление гликогена снижено (Таблица 3). При патологическом исследовании головного мозга обнаруживается припухлость, сглаживающая пульпозное ядро ​​до палатки или более крупного отверстия. Гистологическое исследование не должно показать признаков воспаления, демиелинизации или накопления.

Таблица 3: Патология
Печень
Макроскопически увеличен, желтого цвета
Микроскопически маслянистая, в основном в виде микропузырьков, в легких формах, в основном периферически, в основном триглицериды
Микроскопически митохондрии увеличивают кристы, при тяжелых формах разрушают перикосомы 1, гликоген I.
Мозг
Макроскопический отек, грыжа
Микроскопически признаков воспаления нет. Отек астроцитов.

Помимо изменений в головном мозге и печени, электронно-микроскопическое исследование может выявить изменения в митохондриях почек, сердечной мышцы или поджелудочной железы.

Патогенез и этиология
Фактическая причина заболевания неясна; основное нарушение, по-видимому, связано с острой генерализованной потерей функции митохондрий. Первоначально синдром Рея в основном наблюдался после вирусных заболеваний (ветряная оспа, опоясывающий лишай, грипп и парагрипп) (таблица 4).

Таблица 4: Причины синдрома Рея
1. инфекции гриппа B, A, ветряной оспы
2. Лекарства, токсины, салицилаты, вальпроат, гипоглицин, инсектициды, бактериальные эндотоксины 3. Врожденные нарушения обмена веществ.

По мере того, как знания о симптоматике росли, появилась возможная связь между этими вирусными заболеваниями, приемом салицилатов в качестве жаропонижающих средств и развитием синдрома Рея. Основываясь на этой предполагаемой, но еще не доказанной связи между потреблением салицилатов и синдромом Рея, англосаксонские страны значительно сократили потребление салицилатов и увидели снижение заболеваемости синдромом Рея в 1980-х годах. За это время была исследована токсичность вальпроата, которая наблюдалась у 1 из 500 детей в возрасте до 3 лет. Вальпроевая кислота, короткоцепочечная жирная кислота (дипропиловая кислота), в основном метаболизируется путем B-окисления.

Метаболическая ситуация, которая развивается после приема вальпроата, очень похожа на ацидоз органов. Было обнаружено, что токсины вызывают аналогичные симптомы. Есть явные параллели между синдромом Рея и ямайской рвотой. Это заболевание вызвано потреблением гипоглицина, который содержится в незрелых плодах туи, известного как ингибитор известной Acul-CoA-Dehydrogenas. Инсектициды или их ингредиенты, используемые на Ньюфаундленде, также действуют как митохондриальные яды. Масло маргарозы – еще один токсин, который упоминается как причина синдрома Рея, как и токсин, содержащийся в яде осы. Врожденные нарушения обмена веществ были идентифицированы как причина у 10% пациентов с синдромом Рея на Британских островах. Существует ряд врожденных нарушений обмена веществ, которые, как уже известно, вызывают симптомы, подобные синдрому Рея (Таблица 5). Сходство между синдромом Рея и синдромами Рейе настолько велико, что они практически неотличимы друг от друга. Это поднимает вопрос о том, существует ли вообще синдром Рея в его первоначальном смысле.

Таблица 5: Нарушения обмена веществ как причина синдрома Рейе
1. Нарушения цикла мочевины CPSI, OTC I, Cit 1
2. Нарушение метаболизма средне – и длинноцепочечных жирных ксилитов 3.
Изовалериановый ацидоз, глутаровый ацидоз III типа 4.
4. Пропионовый ацидоз, метилмалоновый ацидоз.
5. Глутаторатурия, дефицит 3-ОН-3-метил, фруктозо-1,6, – дифосфатазы.
6. Дефицит А-1-антитрипсина, дефицит глицеринкиназы.
7. Дефицит карнитинтрансферазы 8.
8. Дефицит биотинидазы.

При подозрении на синдром Рея следует полностью исключить врожденные нарушения обмена веществ. В дополнение к уже упомянутым биохимическим параметрам, таким как трансаминазы, NH3, уровень сахара в крови, лактаты и свободные жирные кислоты, аминокислоты, органические кислоты, карнитин, оротовая кислота и жирные кислоты должны быть определены количественно.

Синдром Рея – клинико-патологическое заболевание, характеризующееся нарушением функции митохондрий вплоть до полного нарушения.

В центре этого процесса – снижение уровня ацетил-КоА в митохондриях. Нарушение функции митохондрий может быть вызвано множеством экзогенных и эндогенных повреждающих факторов, таких как инфекции, лекарства или врожденные нарушения обмена веществ. Тем не менее, не исключено, что к развитию синдрома Рея могут привести многие факторы. Это может быть подтверждено наблюдением за случаем синдрома Рея у 10-летнего мальчика, инфицированного вирусом ветряной оспы и гриппа А, принимающего салицилаты. На основании клинических наблюдений и исследований на различных моделях животных доказано участие различных митохондриальных ферментов. Наряду с нарушением В-окисления жирных кислот, пируваткарбоксилаза также нарушается, а вместе с этим снижается выработка гликогена и, в конечном итоге, развивается гипогликемия. Цитратный цикл показывает снижение малат – и сукцинатдегидрогеназы, в области дыхательной цепи – снижение цитохромоксидазы, а в митохондриальной части цикла мочевины – снижение ортотранскарбамилазы и карбамилфосфатсинтетазы.

Уход
Чтобы лучше определить симптомы и угрозы быстро прогрессирующего заболевания, было решено разделить это состояние на стадии (таблица 6).

Ацетилсалициловая кислота и синдром Рея

* Импакт-фактор на 2018 год. по данным РИНЦ

Читайте в новом выпуске

Научно-исследовательский институт физико-химической медицины Минздрава России, Москва

Противовоспалительные препараты природного происхождения (НПВП) – это группа препаратов, широко используемых в клинической практике, большинство из которых продаются без рецепта. Более тридцати миллионов человек во всем мире принимают НПВП каждый день. Около 20% пациентов, получающих стационарное лечение, получают НПВП. Большая «популярность» НПВП связана с тем, что они обладают противовоспалительным, обезболивающим и жаропонижающим действием и приносят облегчение пациентам со значительными симптомами (воспаление, боль, лихорадка), сопровождающими многие заболевания.

Ацетилсалициловая кислота (ASA) – самый старый и наиболее часто используемый НПВП в общей клинической практике. Механизм действия ASA (рис. 1) заключается в подавлении синтеза простагландинов (PG) из арахидоновой кислоты путем ингибирования фермента циклооксигеназы (простагландин синтетазы).

Рисунок 1. Метаболизм арахидоновой кислоты.

В последние годы было обнаружено, что существует по крайней мере два изофермента циклооксигеназы (ЦОГ), которые ингибируются НПВП. Первый изофермент, ЦОГ-1, контролирует выработку простагландинов, которые регулируют целостность слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, функцию тромбоцитов и почечный кровоток, а второй изофермент ЦОГ-2 участвует в синтезе простагландинов во время воспаления. Более того, ЦОГ-2 обычно не обнаруживается, но вызывается некоторыми тканевыми факторами, которые инициируют воспалительный ответ (провоспалительные цитокины). Следовательно, предполагается, что противовоспалительный эффект НПВП обусловлен ингибированием ЦОГ-2, а их побочные эффекты – ингибированием ЦОГ-1. Соотношение блокирующей активности ЦОГ-1 / ЦОГ-2 НПВП предполагает их потенциальную токсичность. Чем ниже это значение, тем препарат более селективен в отношении ЦОГ-2 и, следовательно, менее токсичен. Asc демонстрирует заметную селективность к ЦОГ-1, который отвечает за многие побочные эффекты ацетилсалициловой кислоты.

Фармакодинамика ацетилсалициловой кислоты зависит от суточной дозы:

– Низкие дозы (до 325 мг) обладают дезагрегирующим действием (подавляют агрегацию тромбоцитов);

– Средние дозы (1,5-2 г) обладают обезболивающим и жаропонижающим действием;

– большие дозы (4-6 г) обладают противовоспалительными свойствами; в дозах выше 4 г ацетилсалициловая кислота увеличивает выведение мочевой кислоты (диуретический эффект), а в более низких дозах ее выведение задерживается.

Хорошо известно, что НПВП противопоказаны при эрозивно-язвенных поражениях желудочно-кишечного тракта, особенно в фазе обострения, при значительных нарушениях функции печени и почек, цитопении, индивидуальной непереносимости, беременности. НПВП следует с осторожностью применять пациентам с бронхиальной астмой, а также тем, кто ранее испытывал побочные эффекты при приеме любых других НПВП, из-за риска развития бронхоспазма. Противопоказания, такие как бронхиальная астма и язвенная болезнь, часто учитываются при назначении АСК, в то время как возможность серьезного осложнения, такого как синдром Рея, редко упоминается в национальной медицинской литературе. И это несмотря на то, что при синдроме Рея смертность составляет около 20% (от 2% на 1-й стадии неврологических расстройств до 80% на 4-й и 5-й стадиях).

Синдром Рея – острое состояние у детей и подростков (чаще в возрасте 4-12 лет) при лечении вирусной лихорадки (гриппа, кори, ветрянки) препаратами, содержащими АСК, характеризующееся быстро прогрессирующей энцефалопатией (в результате отека головного мозга) и развитие жировых инфильтратов печени. Синдром Рея сопровождается гипераммонемией, повышенным уровнем АСТ и АЛТ в сыворотке (более 3 уровней) при нормальном уровне билирубина [2,8].

Синдром Рея (синдром Рея, острая печеночная энцефалопатия, болезнь белой печени) впервые был описан в 1963 году. Синдром Рея основан на генерализованном повреждении митохондрий в результате ингибирования окислительного фосфорилирования и нарушения β-окисления жирных кислот. Хотя патогенез синдрома Рея не совсем ясен, существует неоспоримая связь с приемом ацетилсалициловой кислоты пациентами с вирусной лихорадкой [3,8,10]. Например, заболеваемость синдромом Рея у детей в США снизилась с тех пор, как в 1980 г. в инструкции по применению препарата были добавлены предупреждения, а также после обширных предупреждений о том, что препарат не следует применять у детей во время вирусных инфекций, таких как ветряная оспа, корь. и другие гриппоподобные инфекции. К такому выводу пришли Центры по контролю и профилактике заболеваний (США, Атланта). Анализ отчетов о случаях синдрома Рэя, полученных Национальным центром, показал, что в период с 1980 по 1997 год у детей в возрасте до 18 лет было зарегистрировано 1207 случаев этого серьезного осложнения. Пик заболеваемости пришелся на 1980 год (555 случаев). С 1985 по 1986 год регистрировалось в среднем 100 случаев в год; с 1987 по 1993 год – около 36 случаев в год, а с 1994 по 1997 год – около 2 случаев в год. Уровни салицилата в сыворотке крови были обнаружены у большинства пациентов в течение первых 48 часов после приема внутрь. Уровень смертности составлял около 30% и был самым высоким у детей в возрасте до 5 лет. Следует отметить, что у некоторых пациентов в ходе дальнейших исследований были обнаружены врожденные нарушения обмена веществ, например, дефект фермента, участвующего в b-окислении липидов [5,8].

Каковы клинические симптомы синдрома Рея?

    На 5-6 день от начала вирусного заболевания (при ветряной оспе – на 4-5 день от появления симптомов) внезапно появляются тошнота и сильная рвота, сопровождающиеся изменениями психического состояния (от легкой летаргии). до глубокой комы и эпизодов дезориентации, психомоторного возбуждения)). В прошлом принимали ацетилсалициловую кислоту или препараты, содержащие АСК, для снижения температуры. У детей до 3 лет основными симптомами заболевания могут быть нарушения дыхания, сонливость и судороги, а у детей первого года жизни наблюдается напряжение родничка. При отсутствии адекватного лечения характерно резкое ухудшение состояния больного: быстрое развитие комы, децеребрация и декортикация позы, судороги, остановка дыхания. Увеличение печени обнаруживается в 40% случаев, но желтуха наблюдается редко. Характерно повышение АСТ, АЛТ, аммиака в сыворотке крови больных.

Предполагаемые механизмы нарушения b-окисления липидов при синдроме Рея

1. Вирусы – это экзогенные пирогены, которые после попадания в организм стимулируют выработку эндогенных пирогенов клетками иммунной системы, наиболее важными из которых являются IL-1, IL-6, TNF-a (рис. 2). В то же время было показано, что TNF обладает прямой способностью ингибировать окислительное фосфорилирование, а фон введения ASA может приводить к увеличению концентрации TNF в сыворотке крови у пациентов с вирусными инфекциями [1,8].

Рис. 2. Патогенез лихорадки при вирусных заболеваниях.

2. После абсорбции АСК метаболизм салицилатов происходит в митохондриях и эндоплазматической сети гепатоцитов с образованием активных метаболитов (гидроксигиппуран, гентизинат). В эксперименте, проведенном на культуре фибробластов, была продемонстрирована способность продуктов распада этих ASC непосредственно ингибировать процесс окисления пальмитиновой кислоты как в клетках пациентов с синдромом Рея, так и в контрольной культуре. Подавление b-окисления в культуре клеток пациентов с синдромом Рея происходило при более низких концентрациях салицилатов, чем в контрольной группе [6,7,8].

Эксперимент показал, что салицилаты в концентрациях 0,3-5 мМ могут вызывать процесс гибели клеток (через процесс МРТ – переход митохондриальной проницаемости) в культуре гепатоцитов крыс, открывая чувствительные к циклоспорину каналы во внутренней митохондриальной мембране, что приводит к ее набуханию. , деполяризация и нарушение окислительного фосфорилирования с последующей гибелью клеток в результате апоптоза. Ингибирование окислительного фосфорилирования и b-окисления длинноцепочечных жирных кислот (LCFA) приводит к их накоплению в ткани печени и снижению концентрации в печени. образование микробной жировой ткани печени . Накопление эфиров ацетил-КоА в митохондриях способствует разрушению свободного КоА и усиливает нарушение окислительных процессов в митохондриях.

Таким образом, клинические симптомы синдрома Рея вызваны: генерализованная митохондриальная дисфункция у людей с наследственными дефектами митохондриальных ферментов (у которых до начала этого заболевания не было клинических симптомов) [8]. Следует помнить, что синдром Рея развивается у пациентов, принимавших АСК в терапевтических дозах, поэтому данное состояние следует отличать от передозировки ацетилсалициловой кислоты. Экспериментально было подтверждено, что нет минимальной дозы ацетилсалициловой кислоты что гарантирует, что синдром Рея не разовьется [7,8,9].

Риск этого серьезного осложнения стал поводом для принятия ограничительных мер в отношении использования ацетилсалициловой кислоты и салицилатов в большинстве стран мира, в том числе в России (Международный фонд эффективных и безопасных лекарственных средств. Минздрав России, Бюллетень № 10 , 1996) [2]. В инструкции по применению препаратов (в том числе отпускаемых без рецепта) рекомендовалось включать предупреждение о возможности синдрома Рея вместе с описанием его клинических симптомов. Согласно принятым ограничительным мерам: Ацетилсалициловая кислота и препараты, содержащие ацетилсалициловую кислоту, для перорального и ректального применения не должны назначаться детям и подросткам, больным или выздоравливающим после ветряной оспы, гриппа или гриппоподобных инфекций [2,8].

К сожалению, далеко не все производители ацетилсалициловой кислоты в нашей стране пересмотрели инструкцию по применению этого препарата. Учитывая отсутствие «минимальной безопасной дозы АСК», быстрое прогрессирование неврологических симптомов, отсутствие однозначных предикторов развития синдрома Рея (возникновение синдрома Рея у пациентов с бессимптомными дефектами митохондриальных ферментов) и высокую смертность в отсутствие ранней адекватной терапии, запрет применения АСК у детей и подростков с лихорадкой вирусного происхождения. Если во время лечения препаратами, содержащими АСК, возникают такие симптомы, как тошнота, рвота и внезапное повышение температуры, немедленно прекратите прием препарата и обратитесь к врачу для своевременной диагностики серьезных осложнений, связанных с приемом лекарств, и для получения неотложной помощи в специализированной больнице.

НПВП в настоящее время широко используются при симптоматическое лечение лихорадка при ОРЗ. Однако этому уделяется мало внимания. ненаркотический (Физический) методы Однако мало внимания уделяется немедицинским (физическим) методам понижения температуры тела, что особенно важно в педиатрической практике. Следует напомнить, что физические методы понижения температуры (такие как обтирание тела слабым раствором уксуса, прикладывание холода к области крупных артерий, влажный компресс, теплая (не холодная!) Ванна, клизма с водой комнатной температуры ) рекомендуются не только в отечественной, но и в современной зарубежной литературе, могут быть достаточно эффективными и не иметь побочных эффектов. Важно помнить о принципах ухода за лихорадочным пациентом, таких как соответствующий питьевой режим, щадящая диета, принудительное проветривание комнаты, запрет «укутывать» пациента, так как это препятствует рассеиванию тепла [1].

Детям с температурой тела ниже 38,9 ° C жаропонижающие препараты обычно не требуются, если они плохо переносятся. Принимая во внимание международные рекомендации, при температуре выше 38,9 ° C может потребоваться рецепт. ацетаминофен или же ибупрофен в дозах, соответствующих возрасту. При применении суточных доз наблюдается хорошая переносимость и минимальные побочные эффекты.

1. Н. А. Дидковский, А. Танасова, Лихорадка // Российский медицинский журнал, пульмонология, т. 11, вып. 4 (176), 2003, 189-91.

2. Международный фонд эффективных и безопасных лекарств. Минздрав РФ. Университет дружбы народов России. Безопасность лекарств. Экспресс-информация. Бюллетень № 10, 1996.

3) Belay ED, Bresee JS, Holman RC и др., Синдром Рейе в Соединенных Штатах, 1981-1997 гг. // N Engl J Med 1999, May 6, 340 (18): 1377-82

4. Br Beutler, St M. Beutler, Патогенез лихорадки // Учебник медицины CECIL, 19-е издание, 1994, 1568-1571.

5. Бздуч В., Бехулова Д., Ленерт В. и др., Метаболическая причина синдрома Рейе // Bratisl Lek List 2001, 102 (9): 427-9.

6. Кларк И., Уиттен Р., Молинекс М., Тейлор Т., Сайцилаты, оксид азота, малярия и синдром Рея // Lancet 2001 24 февраля, 357 (9256): 625-7

7. Глазго Дж. Ф., Миддлтон Б., Мур Р., Грей А., Хилл Дж., Механизм ингибирования бета-окисления метаболитами аспирина в фибробластах кожи пациентов с синдромом Рея и контрольной группы / Biochim Biophys Acta 1999, 31 мая 1454 г. (1) : 115-25

8. Гласов, Дж. Ф. Т., Миддлтон Б., Синдром Рея – понимание причинно-следственной связи и прогноза // Arch Dis Child, 2001, 85, 351-353

9. Crocker JF, Digout SC, LeeSH, RozeeKR, Влияние антипиретиков на смертность от вируса гриппа B на мышах с синдромом Рея // Clin Invest Med, август-октябрь 1998, 21 (4-5): 192-202.

10. Табет Ф., Дуданд П., Шевре Л., Фабр М. и др., Тяжелый синдром Рейе: отчет о 14 случаях, леченных в педиатрической интенсивной терапии до более чем 11 лет // Arch Pediatr 2002 Jun, 9 (6): 581-6

Ссылка на основную публикацию